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La variante surafricana SARS-CoV-2 escape la neutralización del anticuerpo

Los investigadores en Suráfrica han conducto una demostración del estudio que la variante de la novela 501Y.V2 del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática que ha emergido en el país puede escape los anticuerpos de neutralización que son sacados previamente circulando las deformaciones del virus.

SARS-CoV-2 es el agente responsable del pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) que está barriendo actualmente el globo, la salud pública devastadora y la economía global.

El estudio encontró que consultó el linaje 501Y.V2 también escape completo a partir de tres clases de anticuerpos monoclonales terapéuticos.

El penique Moore del servicio de laboratorio nacional de la salud (NHLS) en Johannesburg y los colegas dicen el punto culminante de las conclusión la posibilidad de la reinfección entre la gente supuesta para haber detectado un cierto grado de inmunidad debido previamente a tener SARS-CoV-2.

Las conclusión también tienen implicaciones importantes con respecto a la eficacia de ciertas vacunas y de las estrategias terapéuticas que estén experimentando el revelado.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Dos regiones immunodominant del pico son apuntadas generalmente por la neutralización

El linaje de la novela 501Y.V2 contiene mutaciones múltiples dentro de dos regiones immunodominant de la proteína viral del pico - las aplicaciones principales de la estructura SARS-CoV-2 de atar a y de infectar las células huesped.

Una de estas regiones - el dominio receptor-obligatorio (RBD) - es el objetivo principal de la neutralización del anticuerpo durante la infección.

De “anticuerpos neutralización se consideran el correlativo primario de la protección contra la reinfección para la mayoría de las vacunas y se están persiguiendo activamente como terapéutica,” escriben a las personas. “La mayoría aplastante de anticuerpos de neutralización monoclonales aislados hasta el momento de los individuos infectados, bibliotecas de la inmunoglobulina, o los modelos animales inmunizados, apunta esta región.”

La región más immunodominant siguiente es el dominio de la N-terminal (NTD) de la proteína del pico.

Este dominio también es apuntado con frecuencia neutralizando los anticuerpos y varios anticuerpos monoclonales potentes que apuntan esta región se están considerando para el revelado clínico, dicen actualmente Moore y a colegas.

El linaje 501Y.V2 tiene nueve mutaciones a través de estas regiones

El linaje 501Y.V2 de SARS-CoV-2 que ha emergido recientemente en Suráfrica contiene nueve mutaciones en la proteína del pico.  Un atado se ve en el NTD e incluye cuatro substituciones y una supresión (L18F, D80A, D215G, Δ242-244, y R246I). Otro atado se encuentra en el RBD y consiste en tres substituciones (K417N, E484K, y N501Y).

“Aunque el cambio 501Y se ha asociado a transmisibilidad creciente, bastante que la presión inmune, la acumulación de mutaciones dentro de estas dos regiones immunodominant de pico es específicamente altamente sugestiva de escape de la neutralización,” escribe a los investigadores. “De hecho, las mutaciones en 484 se han mostrado para reducir sensibilidad de la neutralización,” agregan.

Además, las mutaciones en el RBD y el NTD del pico también se han descrito en una variante nueva que ha emergido recientemente en el Brasil. Además, las variantes en el Reino Unido y los Estados Unidos también se han descrito, sugiriendo que están emergiendo las nuevas variantes SARS-CoV-2 global.

¿Qué los investigadores hicieron?

Las personas mostraron que las mutaciones del pico en el linaje 501Y.V2 exhibieron escape completo de la neutralización a partir de tres clases de los anticuerpos monoclonales de SARS-CoV-2-directed.

Además, esta variante mostró escape sustancial o completo de los anticuerpos de neutralización en el plasma tomada de los individuos que se habían recuperado de COVID-19.

Importantemente, las personas mostraron que la mutación de K417N desempeñó un papel crucial en el escape viral. Esta mutación abrogó efectivo la neutralización por un bien definido, clase del multi-donante de anticuerpos que componen algunos de los anticuerpos de neutralización mas comunes y más potentes a SARS-CoV-2.

“Crucial, es de estas mismas reacciones públicas del anticuerpo que muchas estrategias terapéuticas en fase de desarrollo se han derivado actualmente,” escribe Moore y a las personas. “La mayoría aplastante de anticuerpos monoclonales ya en el camino a los residuos K417 o E484 del objetivo del licensure y por lo tanto será ineficaz contra 501Y.V2.”

Los investigadores también definieron un papel importante de una pequeña supresión del tres-amino-ácido en una región relativamente grande en NTD que rompió totalmente una reacción dominante del anticuerpo a un sitio llamado el rizo de N5-loop o “del supersite.”

“Esta supresión predomina entre las variantes 501Y.V2 y ocurre o solamente o con una substitución de R246I que también ha sido mostrada para abrogar la neutralización por varios los anticuerpos de neutralización NTD-dirigidos,” dice a las personas.

Los investigadores también señalan que una generación siguiente de anticuerpos de neutralización potentes que apuntaban este supersite de NTD N5-loop se ha sugerido para el revelado clínico, pero éstas son poco probables ser efectivas contra 501Y.V2.

SARS-CoV-2 501Y.V2 es resistente a los anticuerpos monoclonales a RBD y a NTD A. Una estructura del SARS-CoV-2 RBD se muestra en la opinión amarilla de la historieta, modelada en complejo con un anticuerpo de neutralización representativo de la clase 1 (CV30) y de la clase 2 (C104). Los dominios de VH del anticuerpo representativo de la clase 1 se muestran en la visión superficial verde translúcida, mientras que los del anticuerpo de la clase 2 se muestran en púrpura translúcida. Las cadenas laterales de los residuos K417, E484, y N501 se indican con las flechas. b. Un gráfico que muestra el porcentaje de la superficie accesible para la cadena lateral de RBD K417 (x-AXIS) que se sotierra en los paratopes de varios anticuerpos de neutralización de la clase 1 (enumerados en y-AXIS). Los anticuerpos VH3-53/66 se separan abajo de la linea horizontal. curvas obligatorias de ELISA de la C. para los anticuerpos CA1, LyCoV016, y CC12.1 al RBD original (negro) o al 501Y.V2 RBD (rojo). d. Curvas de la neutralización para los mismos anticuerpos mostrados en c, contra el virus original (negro), 501Y.V2 (rojo), o una construcción quimérica que incluye solamente las mutaciones K417N, E484K, y N501Y (marrón) de RBD. e. Porcentaje de la superficie accesible para la cadena lateral de RBD E484 (x-AXIS) que se sotierra dentro de los paratopes de varios anticuerpos de neutralización de la clase 2 (enumerados en y-AXIS). VH1-2 (capota) o los anticuerpos (centrales) VH-diversos, y los nanobodies (parte inferior) se separan con las lineas horizontales. curvas obligatorias de ELISA del F. para los anticuerpos BD23, C119, y P2B-2F6 al RBD original (negro) o al 501Y.V2 RBD (rojo). g. Curvas de la neutralización para los mismos anticuerpos mostrados en (f), contra el virus original (negro), 501Y.V2 (rojo), o la construcción quimérica de RBD (marrón). h. Una estructura del SARS-CoV-2 NTD se muestra en la opinión color cianita de la historieta, modelada en complejo con VH1-24 un anticuerpo de neutralización 4A8 (mostrado en marrón translúcido). El supersite de N5-loop, y las cadenas laterales de los residuos R246 y D253 se indican con las flechas. i. La contribución relativa del por ciento de NTD coloca N1, N3, y N5 al epitopo 4A8 eran calculados, y las contribuciones para los anticuerpos de neutralización NTD-dirigidos adicionales se muestran. j. Modelado de la supresión de 501Y.V2 Δ242-244 (opinión de la historieta del verde lima), en el contexto del epitopo 4A8. NTD coloca N1, N3, y se muestran N5 y la posición de R246 en el NTD o el 501Y.V2 original NTD etiqueta con negro o rosado, respectivamente. El desplazamiento mínimo para 501Y.V2 el rizo N5, y el choque acompañante con R102 se indican con las flechas rosadas. curvas obligatorias de ELISA del K. para 4A8 al NTD original (negro) o al 501Y.V2 NTD (rojo).
SARS-CoV-2 501Y.V2 es resistente a los anticuerpos monoclonales a RBD y a NTD A. Una estructura del SARS-CoV-2 RBD se muestra en la opinión amarilla de la historieta, modelada en complejo con un anticuerpo de neutralización representativo de la clase 1 (CV30) y de la clase 2 (C104). Los dominios de VH del anticuerpo representativo de la clase 1 se muestran en la visión superficial verde translúcida, mientras que los del anticuerpo de la clase 2 se muestran en púrpura translúcida. Las cadenas laterales de los residuos K417, E484, y N501 se indican con las flechas. b. Un gráfico que muestra el porcentaje de la superficie accesible para la cadena lateral de RBD K417 (x-AXIS) que se sotierra en los paratopes de varios anticuerpos de neutralización de la clase 1 (enumerados en y-AXIS). Los anticuerpos VH3-53/66 se separan abajo de la linea horizontal. curvas obligatorias de ELISA de la C. para los anticuerpos CA1, LyCoV016, y CC12.1 al RBD original (negro) o al 501Y.V2 RBD (rojo). d. Curvas de la neutralización para los mismos anticuerpos mostrados en c, contra el virus original (negro), 501Y.V2 (rojo), o una construcción quimérica que incluye solamente las mutaciones K417N, E484K, y N501Y (marrón) de RBD. e. Porcentaje de la superficie accesible para la cadena lateral de RBD E484 (x-AXIS) que se sotierra dentro de los paratopes de varios anticuerpos de neutralización de la clase 2 (enumerados en y-AXIS). VH1-2 (capota) o los anticuerpos y los nanobodies (centrales) VH-diversos (parte inferior) se separan con las lineas horizontales. curvas obligatorias de ELISA del F. para los anticuerpos BD23, C119, y P2B-2F6 al RBD original (negro) o al 501Y.V2 RBD (rojo). g. Curvas de la neutralización para los mismos anticuerpos mostrados en (f), contra el virus original (negro), 501Y.V2 (rojo), o la construcción quimérica de RBD (marrón). h. Una estructura del SARS-CoV-2 NTD se muestra en la opinión color cianita de la historieta, modelada en complejo con VH1-24 un anticuerpo de neutralización 4A8 (mostrado en marrón translúcido). El supersite de N5-loop y las cadenas laterales de los residuos R246 y D253 se indican con las flechas. i. La contribución relativa del por ciento de NTD coloca N1, N3, y N5 al epitopo 4A8 eran calculados, y las contribuciones para los anticuerpos de neutralización NTD-dirigidos adicionales se muestran. j. Modelado de la supresión de 501Y.V2 Δ242-244 (opinión de la historieta del verde lima), en el contexto del epitopo 4A8. NTD coloca N1, N3, y se muestran N5 y la posición de R246 en el NTD o el 501Y.V2 original NTD etiqueta con negro o rosado, respectivamente. El desplazamiento mínimo para 501Y.V2 el rizo N5, y el choque acompañante con R102 se indican con las flechas rosadas. curvas obligatorias de ELISA del K. para 4A8 al NTD original (negro) o al 501Y.V2 NTD (rojo).

¿Qué los investigadores concluyen?

Las personas dicen que las conclusión sugieren que mientras que han infectado con SARS-CoV-2 global y se supone a mucha gente por todo el mundo ya para haber acumulado un cierto nivel de inmunidad, las nuevas variantes tales como actitud 501Y.V2 un riesgo importante de reinfección.  

Las conclusión también plantean preguntas importantes sobre la eficacia de estrategias terapéuticas pico-basadas actuales y de vacunas.

“En conjunto, estos datos destacan la necesidad de la vigilancia creciente, en curso y ordenando durante el pandémico SARS-CoV-2,” escribe Moore y a colegas.

“La velocidad y la extensión del escape inmune mediado 501Y.V2 de los anticuerpos de neutralización preexistentes destacan el requisito urgente para las plataformas vaccíneas rápidamente adaptables del diseño, y la necesidad de determinar los objetivos virales menos mutables para la incorporación en los inmunógenos futuros,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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